心不全はがんと並び世界中で多くの患者の命を脅かしています。心臓に高血圧や大動脈弁狭窄症のような血行力学的負荷がかかると、代償的に心臓は肥大してポンプ機能を維持しようとしますが、慢性的な負荷は壁運動低下・心拡大を引き起こし、心不全を発症します。その過程で心筋細胞の肥大化と不全化が中心的な役割を担っていると考えられていますが、その詳細な分子メカニズムは明らかでなく、心不全の分子病態を把握・治療する有効な手法は存在しません。

東京大学医学部附属病院 循環器内科の小室一成教授、野村征太郎特任助教、先端科学技術研究センターの油谷浩幸教授らは、心不全モデルマウスおよび心不全患者の心臓から心筋細胞を単離した後、細胞集団ではなく個々の細胞を解析できるシングルセル解析によりトランスクリプトーム（全遺伝子発現情報）を取得し、機械学習により世界で初めて心筋細胞リモデリング（環境に合わせて細胞の性質が変わること）の過程における分子プロファイルの挙動を明らかにしました。

その結果、心筋細胞の肥大化にはミトコンドリア生合成の活性化が重要であること、肥大心筋細胞は代償性心筋細胞と不全心筋細胞へと分岐すること、不全心筋細胞への誘導にはがん抑制遺伝子であるp53の活性化による代謝・形態リモデリングが重要であることを明らかにしました。さらに、心筋遺伝子の発現応答はマウスとヒトで極めて良く保存されていることを確認し、心不全に特徴的な遺伝子の発現パターンから患者の予後を予測し病態を層別化できることを実証しました。これらの成果は、心臓疾患の詳細な病態解明に役立つだけでなく、個々の心不全患者の臨床像と連結した分子病態の理解に直結し、循環器疾患における精密医療の実現に貢献するものと期待されます。

本研究は日本医療研究開発機構（AMED）革新的先端研究開発支援事業「心筋メカノバイオロジー機構の解明による心不全治療法の開発（研究代表者：小室一成）」、日本学術振興会 科学研究費助成事業 基盤研究A「心不全発症における心筋細胞不均一性の意義（研究代表者：小室一成）」、日本循環器学会 基礎研究助成「心臓細胞分子アトラスによる心臓疾患の病態解明および精密医療の実現（研究代表者：野村征太郎）」等の支援により行われ、日本時間10月30日に英国の科学雑誌Nature Communicationsにて発表されました。

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