研究内容

現在、未来に続く老年病科の歴史的業績 のいろいろ

加齢と性ホルモンの関連およびホルモン補充療法(HRT)に関する研究


 老年病科は、性ホルモンと加齢の関連に関する多くの 基礎研究や臨床研究を発展させてきました。例えば、月経周期に伴う血中エストロゲン濃度の変動により若年健康 女性の血管内皮機能が変化することを証明しました。そして、血管壁にエストロゲン受容体が存在し、エストロゲンが直接 血管に作用して動脈硬化病変を抑えることを証明しました。
 これらの基礎研究を踏まえ、高齢女性の健康増進のため のホルモン補充療法適応基準の設定、ガイドライン作成に中心的に関わってきました。さらに、最近では、アンドロゲンも 血管機能や高齢者の生活機能維持に重要な役割を果たすことを明らかにしています。

血管内皮機能評価 ― 血流依存性血管拡張反応による非侵襲的血管内皮機能評価―

 我々は、超音波装置を用いて上腕動脈における内皮依存性血管拡張反 応計測法を日本で最初に取り入れました。そして、内臓脂肪蓄積や動脈硬化危険因子の重複している症例に血管内皮機能が低下 していること、頚動脈の内膜中膜壁厚と反比例すること、男性ホルモンとの相関などを報告してきました。さらに新エネルギ ー・産業技術総合開発機構(NEDO)の研究事業として血管内皮機能の自動化測定装置を開発しています。

骨粗鬆症の啓蒙と治療薬の開発

 老年病科は、高齢者の日常生活動作に大きく関わる疾患として、骨粗鬆症 に古くから注目してきました。高齢者の寝たきりの原因として、脳血管障害と並んで、骨折は主要な位置を占めます。それにもかかわらず、 骨粗鬆症が社会的に知られるようになったのは、平成7年に日本骨代謝学会が原発性骨粗鬆症の診断基準を策定し、同時期に、本疾 患の定義が確立し、診断法、治療法が進歩してからで、老年病科は、これらの啓蒙にも大きく貢献してきました。
 さらに、活性化ビタミンDやビタミンK2の骨粗鬆症治療薬としての開発につながる、臨床研究、疫学研究を施行してきました。まず、 ウナギカルシトニンを鰓後腺より発見し、骨粗鬆症薬へと発展させました。また、活性化ビタミンDの骨粗鬆症治療薬としての開発に際して、 骨量を定量的に測定する技術を取り入れ、当時としては斬新な二重盲検試験を行いました。さらに、ビタミンK2が骨粗鬆症治療薬となるこ とを見出だし、ビタミンKが豊富な納豆を食べる地方で骨折が少ないことを示す疫学研究や、核内受容体を介した作用メカニズムの解明を進めてきました。

肺の生理的老化の病理像(老人肺)の確立

 老年病科では、歴史的に、高齢者の呼吸器に関する研究が精力的に行われています。
昭和40年から50年代において、肺の加齢変化に着目した臨床研究が極めて少ない中、我々の研究室は生理的な加齢変化である「老人肺」 の概念を確立しました。高齢者剖検肺2055例を用いて、肺気腫と同様の気腔の拡大を呈するものの肺組織の破壊はなく、臨床所見上も呼吸器症状 を呈さない例が存在することから、肺気腫のような病的老化と区別して、生理的老化の進行した状態として老人肺の概念を確立しました。

びまん性嚥下性細気管支炎の発見および嚥下誘発試験SPTの開発 

 嚥下性肺疾患は、医療の進歩した現在でもなお、高齢者が頻回に罹患する疾患であり、 時には致命的でさえあります。そのため、嚥下障害は、我々の重要な研究テーマの一つです。1996年ころ、我々の研究室は、東京都老人医療センターと の協力で、4880例の剖検肺を調べ、細気管支領域に異物反応を伴う炎症像をびまん性に認める症例を31例見出し、本疾患を「びまん性嚥下性 細気管支炎」として発表しました。この概念は、呼吸困難感、喘鳴を呈する高齢者の診療に非常に重要な概念です。
 また、我々の研究室の 開発した嚥下誘発試験は、高齢者の不顕性誤嚥をベッドサイドで検出し、嚥下性肺炎のリスク評価に世界的にも汎用されています(Lancet 1999)。 誤嚥は、食事のときに起こるだけでなく、睡眠中などに、口腔内分泌物が気道に侵入することで起こります。このような不顕性誤嚥に関わる重要な検査です。

最新の話題

老年病データベースを利用した老年症候群と薬物有害作用に関する研究


 老年症候群、薬物有害作用、高齢者総合的機能評価を入院病歴と共にデータベース化す るシステムを作成し、老年症候群や薬物有害作用の頻度と入院患者の日常生活機能障害およびそれらの加齢変化を我が国で初めて示しました(日老医誌1999)。
 また、大学病院老年科(杏林大学、名古屋大学、京都大学、東北大学)や介護施設の多施設調査により薬物有害作用の要因を調査解析し (日老医誌2004、Geriatr Gerontol Int2004)、その結果をもとにワーキンググループ代表として 「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン」(日本老年医学会編)をまとめました。

長寿遺伝子Sirt1による血管老化抑制機構の解明

 血管老化が全身老化の一表現という観点から、長寿遺伝子Sirt1が血管老化による血管病変を抑制 することを示しました。臨床使用されている薬剤(シロスタゾール)による血管老化の抑制や薬剤溶出性ステントによる血管老化機構について、eNOS-Sirt1 が大きな役割を果たしていることを示しました。

血管石灰化の分子機序の解明と制御法の開発

 血管壁弾性低下を引き起こす血管石灰化の分子機序の一つとして、腎不全に見られる高リン血症に おいて血管平滑筋細胞のアポトーシスが先行して誘導され、最終的に石灰沈着が惹起されることを見出し、腎不全誘導による大動脈石灰化モデル動物を 用いてその制御法も明らかにしました。胸部X線上の大動脈弓石灰化において、そのグレード評価と生活習慣病との相関、および心血管イベントに対する予 測因子としての有用性を示しました。

新規エストロゲン応答遺伝子Efpの疾患における役割の発見

 エストロゲン受容体の一次応答遺伝子をゲノム上から直接同定するGenomic binding-site cloning法を 開発し、新規エストロゲン応答遺伝子としてEstrogen responsive finger protein(Efp)を同定しました(Proc Natl Acad Sci USA 1993)。さらに、Efpがユビキチン 活性を有する酵素として基質蛋白のユビキチン化を行う疾患発症メカニズムを提唱し、Efpが乳癌進行におけるKey regulatorであることを発見しました(Nature 2002)。 このEfpは、自然免疫において、またインフルエンザウイルス感染においても重要な役割を担っていました(Nature 2007, Cell Host & Microbe 2009)。

骨関節疾患に関与する遺伝学的解析

 加齢に伴う骨関節疾患、なかでも骨量の低下に伴い発症する骨粗鬆症における遺伝学研究 に関して多くの研究業績を残しています。特に、エストロゲン受容体ならびにLRP5における遺伝子多型性が骨量の規定因子であることを世界に 先駆けて報告しましたが、この相関は人種、年齢、性別が異なった集団における複数のグループによる解析にて確認され、教科書や総説において 多く引用されています。当研究グループの遺伝子解析の再現性が高いことを示しています。LRP5の多型はアミノ酸変異を伴いその機能変化を明らかにしました。 さらに変形性脊椎症の発症に関与する複数の遺伝子多型も見出しています。

睡眠時無呼吸症候群の臨床と研究

 本邦における睡眠時無呼吸症候群の診断、治療に初期より携わり、その豊富な症例から得られたデータをもと に、睡眠時無呼吸が、血清ICAM-1やIL-8 などの炎症性因子の上昇に関わることを報告してきました。

モデル動物を用いた炎症性肺疾患の研究

 遺伝子改変技術を応用し、ロイコトリエン等の脂質メディエーターが多くの炎症性肺疾患に 関与することを示しました。 ARDSや肺線維症のような難治性疾患の新たな治療薬につながりうる知見であり、世界的に高い評価を得ています(Nat Immunol 2000, Nat Med 2002)。

抗菌ペプチド ディフェンシンの新規アイソフォームの発見

 ゲノム情報をもとに、抗菌ペプチドであるディフェンシンに、新規のアイソフォームが複数存在することを見出し、 その特徴的な組織分布を明らかにしました。さらに、ディフェンシンの過剰発現マウスの解析により、抗菌ペプチドの新しい病態生理学的意義の可能性を提示しました。 




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